O Tribunal de Pi de Beijing em
julho de 2020 analilsou patente sobre “pró-fármacos de ibuprofeno solúveis em
água carregados positivamente com taxa de penetração na pele muito rápida”. O
ibuprofeno é amplamente utilizado como fármaco não esteroidal com propriedades
analgésicas, antipiréticas e antiinflamatórias. Geralmente é administrado por
via oral e pode causar vários efeitos colaterais, como indigestão, sangramento
estomacal e duodenal, úlceras gástricas e gastrite. A patente em questão se
refere à administração transdérmica de ibuprofeno, que evita efetivamente esses
efeitos colaterais e é superior à administração oral em termos de eficácia. A
invenção está em fase de pesquisa clínica na China. Na prática, uma invenção de
uma preparação farmacêutica é geralmente considerada menos criativa do que a
criação de um composto. Os patentes de invenções de preparações farmacêuticas
podem se encontrar em desvantagem quando se trata de defender a validade de
suas invenções. A reivindicação 1 da patente em questão busca proteção para um
sistema de aplicação terapêutica transdérmica contendo pró-fármacos de
ibuprofeno (ver Estrutura 1), que são administrados na forma de uma solução ou
spray. Abaixo está a fórmula estrutural dos pró-fármacos de ibuprofeno,
consistindo de resíduo de ibuprofeno (na caixa vermelha) e um grupo de
modificação (restante da fórmula). A descrição da patente registra
explicitamente as vantagens de administrar o medicamento por via transdérmica
por via oral. Comparado com o ibuprofeno, o pró-fármaco melhorou
consideravelmente a solubilidade em água e a taxa de difusão na pele, o que
permite que ele penetre as barreiras da pele de forma rápida e eficaz. Além de
evitar os efeitos colaterais usuais, é notavelmente superior ao ibuprofeno
administrado por via oral em termos de efeitos terapêuticos.
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D2
divulga uma solução isotônica de fármaco contendo o composto BF-DEAE (um
composto que se enquadra na fórmula estrutural 1 conforme definido na
reivindicação 1), cujo efeito anestésico foi testado por gotejamento na
superfície da córnea de porquinhos-da-índia. Quanto à novidade da Reivindicação
1 em relação à D2, o tribunal afirmou que: no que diz respeito à classificação
dos produtos farmacêuticos, a preparação transdérmica e o colírio são dosagens
diferentes; e o objetivo da invenção é melhorar a taxa de penetração do
ibuprofeno na biomembrana e a barreira da pele de modo que possa ser
administrado por via transdérmica, evitando assim efeitos colaterais. No
entanto, o colírio em D2 é aplicado à córnea, que consiste em tecido conjuntivo
em vez de pele e é desprovida de uma barreira de cutícula. Portanto, o
"sistema de aplicação terapêutica transdérmica" da Reivindicação 1
não inclui colírios, desta forma possui novidade.
D7
divulga pró-fármacos de ibuprofeno na forma de éster (por exemplo, Compostos 36
e 37), que demonstram atividade antiinflamatória tópica superior ao ibuprofeno.
Assim, a diferença entre a Reivindicação 1 e a D7 é que o composto na Evidência
7 falha em formar sal, enquanto que o composto na Reivindicação 1 está na forma
de sal. D3 divulga um pró-fármaco de testosterona com a mesma estrutura
modificadora da reivindicação 1, com uma taxa transdérmica 60 vezes mais rápida
do que a testosterona per se. D7 fornece os derivados esterificados do
ibuprofeno para atingir o efeito técnico de redução da toxicidade e melhoria da
potência antiinflamatória na aplicação tópica, em vez de fornecer pró-fármaco
para melhorar a solubilidade, segurança e penetração na pele. Portanto, o
problema técnico realmente resolvido pela Reivindicação 1 é fornecer uma
preparação de pró-fármaco de ibuprofeno segura e de alta penetração na pele. D7
testa a toxicidade aguda e a atividade farmacológica (incluindo a atividade
anti-inflamatória e analgésica) dos compostos. Os resultados indicam que os
compostos 36 e 37 mostram efeitos antiinflamatórios semelhantes ao ibuprofeno
quando administrado por via oral, e efeitos antiinflamatórios ligeiramente
superiores (uma a duas vezes mais elevados) ao ibuprofeno quando administrado topicamente.
No entanto, o Composto 36 é inferior ao ibuprofeno na eficácia analgésica e
toxicidade aguda e o Composto 37 é ligeiramente superior ao ibuprofeno na
eficácia analgésica, mas inferior ao ibuprofeno na toxicidade aguda na
administração oral. O pró-fármaco de testosterona divulgado em D3, por sua vez,
é substancialmente diferente do ibuprofeno nesta patente. Propranolol,
escopolamina, benzocaína e lidocaína mencionados na Evidência 3, todos contêm
partes lipopílicas e grupo amino em suas próprias estruturas e não precisam de
modificação do pró-fármaco. Além disso, D3 simplesmente menciona que "usar
um grupo terc-amino semelhante" para modificar a indometacina e a
desoxicorticosterona resulta em um aumento de seis a 20 vezes no fluxo
transdérmico in vitro, mas falha em especificar como modificá-los. D3 revela
que a taxa de penetração na pele humana in vitro do pró-fármaco de testosterona
é cerca de 60 vezes mais rápida do que a da testosterona, sua taxa de
penetração in vivo é sete vezes maior que a da testosterona e o fluxo
transdérmico in vitro de derivados derivados de indometacina modificada e
deoxicorticosterona aumenta de seis a 20 vezes. No entanto, o pró-fármaco
carregado ibuprofeno nesta patente tem uma diferença de 250 vezes nas taxas de
penetração na pele in vitro e uma diferença de 60 vezes in vivo quando comparado
com o ibuprofeno, excedendo significativamente o escopo que poderia ser
razoavelmente esperado por um especialista na técnica com base no conteúdo de D3.
A reivindicação 1 não é óbvia em relação à combinação a D7 e D3 e
alcançou um efeito técnico inesperado e, portanto, envolve uma etapa inventiva
de acordo com o Artigo 22.3 da Lei de Patentes.[1]
[1] XIAOPING, Wu. CNIPA’s assessment of novelty
and inventiveness for transdermally administered ibuprofen could pave way for
future similar decisions, IAM www.lexology.com 13/10/2021
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